Synovial sarcoma in children and adults: tumor microenvironment and microRNAs as predictors of metastasis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Synovial sarcoma is among the most aggressive soft-tissue sarcomas and carries a high risk of early metastasis. This review summarizes data from 2015–2025 on the role of the tumor microenvironment and microRNAs in shaping the metastatic potential in both children and adults with this pathology. Predominance of M2 macrophages, low CD8+ T-cell infiltration, and activation of the programmed cell death 1 (PD-1)/programmed death-ligand 1 (PD-L1) and CD47–SIRPα axes create an immunosuppressive niche that promotes tumor dissemination. Deregulated microRNAs – including tissue, circulating, and exosomal species – enhance angiogenesis, drive epithelial-mesenchymal transition, and modulate immune responses. These factors underpin emerging prognostic models and therapeutic strategies, including immunotherapy and anti-miRNA interventions.

Full Text

Введение

Синовиальная саркома (СС) – относительно редкая, но агрессивная злокачественная опухоль мягких тканей, на долю которой приходится около 5–10 % всех сарком у взрослых. Данное заболевание встречается и у детей. Клиническое течение СС характеризуется высокой склонностью к гематогенному метастазированию: у многих пациентов отдаленные очаги, чаще всего в легких, выявляют в первые годы после установления диагноза, что определяет неблагоприятный прогноз. Даже при использовании современных комбинированных подходов (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, системное лечение) наличие метастазов ассоциировано с существенным снижением общей выживаемости. Клинические данные о высокой частоте раннего гематогенного метастазирования и неблагоприятном прогнозе при наличии отдаленных метастазов подтверждаются результатами молекулярно-клинических обзоров и трансляционных исследований, которые описывают эпигенетические и иммунобиологические механизмы, лежащие в основе ранней диссеминации при СС [1].

Ключевой молекулярный драйвер СС – хромосомная транслокация t(X;18)(p11; q11), формирующая химерные гены семейства SS18–SSX (чаще SS18–SSX1/SSX2), обнаруживаемые у подавляющего большинства пациентов с данной патологией. Химерный онкопротеин нарушает работу комплекса SWI/SNF (BAF), индуцируя эпигенетическое перепрограммирование и широкомасштабное ремоделирование хроматина, что способствует активации онкогенных транскрипционных программ, миграции и инвазии [2, 3]. Клинически значимые различия отмечают между детскими и взрослыми когортами: у детей чаще встречаются монофазные варианты и наблюдается несколько более высокие показатели выживаемости при сопоставимой стадии, что, вероятно, отражает возраст-специфические особенности биологии и микроокружения опухоли [4, 5].

Метастатический потенциал СС определяют 2 взаимосвязанных фактора – опухолевое микроокружение (tumor microenvironment, TIME) и микроРНК (miRNA). В TIME при СС описаны вариабельные уровни экспрессии PD-1/PD-L1, плотности CD8+-опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL), а также наличие или отсутствие третичных лимфоидных структур (TLS); совокупность этих параметров коррелирует с риском рецидива и отдаленного метастазирования, а также потенциальной чувствительностью к иммунотерапии. Параллельно дерегулированные пулы микроРНК (включая miR-92b-3p и представителей кластера miR-17-92) участвуют в регуляции эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), ангиогенеза и иммунной модуляции. Часть микроРНК упаковывается во внеклеточные везикулы/экзосомы и транспортируется либо к клеткам опухолевого микроокружения (макрофагам, эндотелию, фибробластам), либо в системный кровоток, достигая отдаленных тканей, где они поддерживают межклеточную коммуникацию и формируют прометастатическую нишу [6–8]. Такое пересечение иммунных и посттранскрипционных механизмов формирует прометастатический континуум, влияющий на риск ранней диссеминации [9, 10].

Комплексное профилирование TIME и микроРНК открывает возможности для раннего прогнозирования риска метастазирования, динамического мониторинга и персонализации терапии. Циркулирующие микроРНК и их экзосомные сигнатуры рассматриваются как неинвазивные маркеры минимальной остаточной болезни и раннего рецидива. Иммунные фенотипы (PD-L1, CD8+-TIL, TLS-сигнатуры) могут служить основой для стратификации пациентов и разработки комбинированных терапевтических подходов – от антиангиогенной «размораживающей» терапии до сочетаний с ингибиторами контрольных точек (ИКТ). У больных с экспрессией раково-тестикулярных антигенов начинают применяться адаптивные клеточные методы, включая TCR-T-клеточную терапию (TCR – T-клеточный рецептор), нацеленную на NY-ESO-1 и MAGE-A4, уже демонстрирующую клиническую активность при СС.

Новизна данного обзора заключается в консолидированном сопоставлении иммунных механизмов и механизмов действия микроРНК, участвующих в метастазировании СС (данные за 2015–2025 гг.), с акцентом на возрастные различия, валидируемые биомаркеры (циркулирующие микроРНК, TLS-ассоциированные генные сигнатуры) и трансляционные мишени для комбинированной терапии [11, 12].

Цель работы – систематизация и критический анализ современных данных о роли TIME и механизмов действия микроРНК в формировании метастатического потенциала СС у детей и взрослых, а также определение валидируемых биомаркеров и трансляционных мишеней, перспективных для прогнозирования, стратификации риска и разработки комбинированных терапевтических стратегий.

Биологические особенности синовиальной саркомы

Синовиальная саркома характеризуется специфической молекулярной «подписью», определяющей ее эпигенетический ландшафт и клинико-биологическое поведение. Ведущим событием является транслокация t(X;18)(p11; q11) с формированием химерных генов SS18–SSX1/SS18–SSX2 (реже SS18–SSX4). Продукты слияния рекрутируют и функционально перенастраивают хроматин-ремоделирующие комплексы SWI/SNF (BAF), смещая транскрипционные программы в сторону онкогенных сетей, усиления миграции/инвазии и фенотипической пластичности. Дисрегуляция эпигенетических процессов, индуцируемая SS18–SSX, проявляется широкомасштабным ремоделированием хроматина и изменением доступности энхансерных участков, что создает основу для ранней диссеминации и лекарственной устойчивости [13, 14].

Морфологически СС представлена монофазным, бифазным и низкодифференцированным вариантами; у детей чаще наблюдается монофазный подтип, тогда как у взрослых распределение этих подтипов более равномерно. Низкодифференцированные опухоли независимо от возраста пациентов ассоциированы с более агрессивным течением и высоким риском раннего метастазирования. Традиционно к неблагоприятным факторам относят размер опухоли >5 см, ее глубокое расположение относительно фасций и высокую митотическую активность. Совокупность этих признаков коррелирует со снижением как безрецидивной, так и общей выживаемости. Дополнительные молекулярно-иммунные маркеры также соотносятся с риском метастазирования. При СС отмечены вариабельные уровни экспрессии PD-L1 и инфильтрации CD8+-Т-клеток; даже умеренное повышение уровня PD-L1 сопряжено с худшими исходами в отдельных когортах. На посттранскрипционном уровне большую роль играют микроРНК: циркулирующая miR-92b-3p и сигнатуры miRNA в плазме/экзосомах демонстрируют потенциал предикторов агрессивного течения и минимальной остаточной болезни. В сумме эти клинико-морфологические и молекулярные характеристики помогают понять, как дисбаланс TIME и дисрегуляция микроРНК формируют метастатический потенциал СС – вопросы, которые подробно рассматриваются далее [6, 15].

Опухолевое микроокружение синовиальной саркомы

Опухолевое микроокружение СС – динамическая система иммунных клеток, эндотелия и внеклеточного матрикса, которая определяет траекторию роста и метастазирования опухоли. В отличие от ряда других сарком Т-клеточная инфильтрация при СС зачастую умеренная, однако качественный состав инфильтрата критичен для прогноза: повышенная плотность CD8+-Т-лимфоцитов ассоциируется с лучшей безрецидивной выживаемостью, тогда как преобладание макрофагов M2-фенотипа (CD163+) – с более ранней диссеминацией и снижением общей выживаемости. Наличие В-клеточных агрегатов с формированием TLS рассматривается как благоприятный фактор и потенциальный маркер чувствительности к иммунным вмешательствам. Эти данные согласуются с результатами иммуногеномных пансаркомных анализов, где «горячие» и TLS-положительные фенотипы демонстрируют преимущества в выживаемости и ответе на терапию ИКТ [16, 17].

Помимо адаптивного пула, значимы механизмы врожденного иммунного контроля, которые определяют эффективность противоопухолевого надзора и влияют на вероятность метастатического распространения. Экспрессия PD-L1 при СС в целом невысока, однако ее повышение ассоциировано с неблагоприятными исходами в отдельных сериях наблюдений. Параллельно активация оси CD47–SIRPα обеспечивает «сигнал самости» и подавляет фагоцитоз опухолевых клеток макрофагами, что способствует персистенции циркулирующих опухолевых клеток и облегчает колонизацию отдаленных органов. Таким образом, именно структура TIME – от соотношения CD8+-Т-клеток и M2-макрофагов до статуса контрольных точек и наличия TLS – в значительной степени предопределяет вероятность гематогенной диссеминации и траекторию рецидивирования. Это открывает возможность стратификации риска и комбинированных вмешательств: 1) использования биомаркеров TIME (CD8, PD-L1, TLS-сигнатуры) для прогнозирования и отбора пациентов; 2) таргетирования иммуносупрессивных контуров (подавление фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)/ремоделирование сосудистого русла, блокада оси CD47–SIRPα) в сочетании с ИКТ; 3) интеграции циркулирующих микроРНК/экзосомных сигнатур как неинвазивных индикаторов минимальной остаточной болезни и раннего рецидива.

Результаты ключевых исследований, в которых оценивается связь компонентов TIME с риском метастазирования, представлены в табл. 1 [2, 18–21].

 

Таблица 1. Результаты исследований, посвященных анализу связи характеристик опухолевого микроокружения с риском метастазирования при синовиальной саркоме

Table 1. Results of studies on the association between tumor microenvironment characteristics and risk of metastasis in synovial sarcoma

Исследование

Study

Компоненты микроокружения

Microenvironment components

Когорта пациентов

Patient cohort

Материал

Material

Основной вывод

Main conclusion

N. Oike и соавт. [4]

N. Oike et al. [4]

CD163+-макрофаги, CD8+-TIL

CD163+ macrophages, CD8+ TIL

Взрослые и подростки

Adults and adolescents

Опухолевая ткань

Tumor tissue

Высокая инфильтрация CD163+-макрофагов М2-фенотипа связана с худшими показателями безрецидивной выживаемости

High CD163+ macrophage of the M2 phenotype infiltration is associated with worse recurrence-free survival

L. Jerby-Arnon и соавт. [2]

L. Jerby-Arnon et al. [2]

Транскриптомный профиль Т-клеток

T cell transcriptome profile

Взрослые

Adults

Опухолевая ткань

Tumor tissue

Определены иммунные кластеры, предсказывающие склонность к метастазированию

Immune clusters predicting susceptibility to metastasis were identified

F. Petitprez и соавт. [20]

F. Petitprez et al. [20]

Третичные лимфоидные структуры

Tertiary lymphoid structures

Смешанные саркомы, включая синовиальную саркому

Mixed sarcomas including synovial sarcoma

Опухолевая ткань

Tumor tissue

Наличие третичных лимфоидных структур связано с лучшими показателями общей выживаемости

Presence of tertiary lymphoid structures is associated with better overall survival

Y. Kondo и соавт. [21]

Y. Kondo et al. [21]

Экспрессия PD-L1, CD8+-TIL

PD-L1 expression, CD8+ TIL

Взрослые

Adults

Опухолевая ткань

Tumor tissue

Повышение уровня PD-L1 и низкая инфильтрация цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов коррелируют с риском метастазирования

Increased PD-L1 expression and low CD8+ T cell infiltration correlate with metastasis risk

Примечание. PD-L1 – лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1; TIL – опухоль-инфильтрирующие лимфоциты.

Note. PD-L1 – programmed death-ligand 1; TIL – tumor-infiltrating lymphocytes.

 

Таким образом, TIME при CC нельзя рассматривать как пассивный фон: его клеточный и молекулярный состав формирует иммуносупрессивную нишу, от которой напрямую зависит риск метастатического распространения.

Важно подчеркнуть, что характер инфильтрации и работа контрольных точек не только отражают текущую биологию опухоли, но и во многом определяют ее эволюцию. Например, длительное доминирование макрофагов M2 создает устойчивую противовоспалительную среду, которая снижает активность цитотоксических Т-клеток и облегчает закрепление циркулирующих опухолевых клеток в отдаленных органах. Наличие TLS, напротив, указывает на локальную активацию гуморального и клеточного иммунных ответов, что может объяснять более благоприятные клинические исходы.

Кроме того, данные о TIME открывают перспективы для целенаправленных вмешательств: блокада PD-1/PD-L1 и ингибирование пути CD47–SIRPα уже тестируются как стратегии, способные «разморозить» иммунный ответ и снизить вероятность метастазирования. В будущем интеграция оценки иммунного ландшафта с молекулярными маркерами, включая микроРНК, позволит сформировать комбинированные прогностические модели и подобрать индивидуальные режимы иммунотерапии. Такой подход особенно важен для пациентов с высоким риском раннего гематогенного распространения опухоли, когда своевременное вмешательство может существенно повлиять на выживаемость [22–26].

МикроРНК в патогенезе и метастазировании синовиальной саркомы

МикроРНК – короткие некодирующие РНК (≈20–24 нт), регулирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне через деградацию матричной РНК (мРНК)/ингибирование трансляции. Для СС показано, что дисрегуляция сетей микроРНК сопряжена с инвазивным ростом опухоли, пластичностью фенотипа (ЭМП), проангиогенными сдвигами и формированием отдаленных метастазов. В опухолевой ткани и моделях сарком описаны характерные кластеры дисрегуляции: повышение активности кластера miR-17-92 ассоциируется со стимуляцией пролиферации и подавлением клеточного цикла; miR-9 уменьшает экспрессию E-кадгерина, ослабляет межклеточные контакты и усиливает миграцию/инвазию; miR-183-5p, miR-221/222 вовлечены в ремоделирование стромы и ангиогенез, формируя прометастатический контур. Совокупно это усиливает ЭМП и готовит почву для колонизации отдаленных органов [27–30].

Определение уровней циркулирующих микроРНК в рамках жидкостной биопсии становится значимым инструментом для оценки риска развития рецидива и метастатического распространения. Уровень miR-92b-3p в сыворотке коррелирует с вероятностью возникновения рецидива/метастазов, а его динамика может отражать эффективность терапии и ранние признаки микрометастазирования. Панели плазменных микроРНК продемонстрировали воспроизводимость и диагностическую ценность при разных подтипах сарком, включая СС, что повышает чувствительность неинвазивного мониторинга и может служить основой для тактики наблюдения. Их ключевыми преимуществами являются возможность серийного забора образцов и динамическое отслеживание минимальной остаточной болезни без повторных инвазивных процедур. Особое значение для передачи сигналов между клетками и формирования прометастатической ниши имеют экзосомы – внеклеточные везикулы диаметром 30–150 нм, переносящие микроРНК. Экзосомные микроРНК способны активировать ангиогенез, ремоделировать стромальный матрикс и изменять фенотип иммунных клеток; в частности, показано смещение макрофагов к иммуносупрессивному М2-состоянию, что способствует ускользанию опухоли от иммунного надзора [6, 7, 31, 32].

Для СС продемонстрировано, что везикулярные микроРНК могут изменять ответы на терапию (например, резистентность к пазопанибу), а также перепрограммировать эндотелий/фибробласты, усиливая неоангиогенез и мотильность опухолевых клеток – ключевые шаги каскада метастазирования. В совокупности дисрегулированные микроРНК в опухоли, плазме и экзосомах выполняют двойную функцию. С одной стороны, они являются биологическим топливом метастатического процесса (ЭМП, ангиогенез, иммуносупрессия), с другой стороны, благодаря стабильности в циркуляции и относительной специфичности экспрессии выступают чувствительными маркерами для раннего прогноза, стратификации риска и персонализации мониторинга. Эти свойства уже легли в основу экспериментальных панелей жидкостной биопсии и рассматриваются как база для будущих клинических тестов; вместе с иммунными сигнатурами (включая TLS-ассоциированные гены) они перспективны для комбинированных прогностических моделей у пациентов с высоким риском раннего гематогенного распространения опухоли [33].

Перспективы клинического применения данных об опухолевом микроокружении и микроРНК

На основе накопленных данных о TIME и регуляции микроРНК при СС формируются 2 ключевых направления их практического использования: создание интегрированных прогностических моделей с динамическим мониторингом и разработка комбинированных терапевтических стратегий, ориентированных на «размораживание» иммунного ответа и снижение риска метастазирования.

Интеграция иммунных характеристик опухоли (плотность CD8+-TIL, доля CD163+-М2-макрофагов, статус PD-L1, наличие TLS) с профилями циркулирующих и экзосомных микроРНК повышает точность стратификации риска по сравнению с использованием только клинико-морфологических факторов. Комбинированные прогностические панели, включающие одновременно маркеры опухолевого микроокружения и сигнатуры микроРНК, позволяют одновременно оценивать вероятность ранней диссеминации и отслеживать минимальную остаточную болезнь в ходе лечения и в период наблюдения после радикальных вмешательств. На практике это обеспечивает более обоснованное планирование сроков контрольных компьютерной и магнитно-резонансной томографий и своевременную эскалацию терапии у пациентов из групп высокого риска. Перспективными являются модели, сочетающие TLS-ассоциированные генные сигнатуры с количественной оценкой CD8+-инфильтрата и уровнями miR-92b-3p и других плазменных микроРНК, что демонстрирует лучшую чувствительность и специфичность в ряде когорт и гармонично укладывается в концепцию персонализированного наблюдения [3, 34].

Комбинированные терапевтические стратегии при синовиальной саркоме

Главным препятствием для эффективного применения ИКТ при СС являются многоуровневая иммуносупрессия и «холодный» иммунный фенотип. Систематизация известных механизмов уклонения опухоли от иммунного надзора (низкая иммуногенность, дефицит Т-клеточной инфильтрации, преобладание М2-макрофагов, ангиогенный дисбаланс) обосновывает использование комбинированных схем: блокада PD-1/PD-L1 в сочетании с антиангиогенными препаратами и/или эпигенетическими модификаторами способна повышать иммуногенность опухоли и увеличивать частоту объективных ответов. Эффективность подходов, направленных на ремоделирование TIME, подтверждается данными об анти-VEGF-терапии (например, исследование REGOMUNE) и результатами клинических работ, оценивающих применение ИКТ у пациентов с саркомами, включая режимы ниволумаб ± ипилимумаб и пембролизумаб с выявленными иммунными коррелятами клинической пользы. Дополнительным направлением выступает таргетное воздействие на элементы врожденного иммунитета: ингибирование оси CD47–SIRPα теоретически усиливает фагоцитоз и устраняет «сигнал самости», что может синергировать с ИКТ и антиангиогенной терапией и снижать вероятность закрепления циркулирующих опухолевых клеток в отдаленных органах. В обзорных и концептуальных работах, посвященных проблеме резистентности к иммунотерапии при саркомах, подчеркивается необходимость многоузловых комбинаций и биомаркер-ориентированного отбора пациентов [35, 36].

Клеточные методы и адресные иммунные мишени

Для некоторых больных с экспрессией раково-тестикулярных антигенов NY-ESO-1 и MAGE-A4 разрабатываются TCR-T-клеточные подходы, уже продемонстрировавшие клиническую активность при СС. Результаты клинического исследования SPEARHEAD-1 и связанных с ним трансляционных работ показывают возможность стойких ответов у некоторых пациентов с СС и выделяют предикторы эффективности терапии (включая биомаркеры опухолевого микроокружения). Логичным направлением становится комбинирование TCR-T с ИКТ (ингибиторами PD-1/PD-L1) и/или модуляцией макрофагов для преодоления иммуносупрессии и пролонгации контроля над заболеванием [37].

Таргетирование микроРНК и внеклеточных везикул

Прямое воздействие на сети микроРНК рассматривается как дополнительное терапевтическое направление: анти-микроРНК-олигонуклеотиды (антимиры) и микроРНК-мимики в доклинических моделях сарком подавляют эпителиально-мезенхимальный переход, ангиогенез и инвазию, а также повышают чувствительность опухолевых клеток к стандартным методам лечения [8, 16, 32]. С учетом роли экзосом как переносчиков онкогенных микроРНК перспективной выглядит их таргетная модуляция (ингибирование биогенеза или секреции экзосом, перехват внутрипузырькового груза) с целью снижения метастатического потенциала и уменьшения лекарственной резистентности; продемонстрирована связь экзосомных микроРНК с ремоделированием эндотелия и стромального матрикса, а также с формированием устойчивости к терапии, включая резистентность к пазопанибу [5, 7, 13, 17]. На клиническом горизонте ближайшей практической перспективой является включение панелей циркулирующих и экзосомных микроРНК в протоколы мониторинга наряду с иммунными сигнатурами TIME [1, 4, 7, 8, 24, 31, 33]. Полученные в последние годы биологические данные уже трансформируются в прикладные инструменты: интегрированные прогностические модели, методы жидкостной биопсии, комбинированные схемы ИКТ с ремоделированием TIME и клеточные подходы, включая TCR-T. Дальнейшая клиническая реализация этих подходов потребует многоцентровых исследований с биомаркер-ориентированным дизайном и четкими конечными точками. Однако уже сейчас именно комбинация микроРНК-направленных стратегий, методов мониторинга на основе циркулирующих биомаркеров, а также иммунных и клеточных технологий формирует фундамент персонализированной терапии синовиальной саркомы [38].

Заключение

Таким образом, TIME и микроРНК не только отражают, но и поддерживают метастатическую траекторию опухоли. Эти характеристики уже используются в интегрированных прогностических моделях, где количественная оценка CD8+-TIL, доли М2-макрофагов, определение статуса PD-L1 и наличия TLS сочетается с анализом панелей циркулирующих и экзосомных микроРНК (в том числе miR-92b-3p) для стратификации риска и динамического мониторинга минимальной остаточной болезни. В терапевтической перспективе представляют интерес комбинации ингибиторов PD-1/PD-L1 с антиангиогенными и/или эпигенетическими агентами, которые могут ремоделировать «холодное» TIME и повышать иммуногенность опухоли; дополнительной мишенью выступает ось CD47–SIRPα, блокада которой теоретически усиливает противоопухолевый фагоцитоз. У пациентов с экспрессией NY-ESO-1/MAGE-A4 накапливаются данные о клинической активности TCR-T-клеточной терапии, что открывает возможности для ее сочетания с ИКТ и методами модуляции макрофагов. В дальнейшем анти-микроРНК-олигонуклеотиды, микроРНК-мимики и модуляция экзосомного транспорта могут расширить спектр иммунных подходов, снижая метастатический потенциал и лекарственную резистентность. Ожидается, что интеграция иммунного профиля опухоли и микроРНК-сигнатур в клиническую практику позволит точнее прогнозировать риск метастатического распространения, индивидуализировать наблюдение и повышать эффективность терапии как у взрослых, так и у детей. Дальнейшее подтверждение клинической значимости потребует многоцентровых, биомаркер-ориентированных исследований с унификацией методик оценки уровня экспрессии PD-L1 и наличия TLS, а также со стандартизацией преданалитических процедур для анализа микроРНК.

×

About the authors

D. V. Bulanov

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after N.N. Priorov, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3772-6643
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513; 10 Priorova St., Moscow 127299

Dalgat R. Makhachev

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-0930-5272
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

M. A. Abdullaev

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-1249-8503
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

A. S. Mikheeva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-7752-4715
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

A. M. Soloveva

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-9569-5045
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

V. V. Ivanova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-7225-5202
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

M. I. Khutornaya

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-9538-5957
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

K. P. Knyazyukova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-4480-0169
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117513

L. A. Bolatova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-3112-5523
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

A. R. Biktimerov

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-1908-2394
Russian Federation, 1 Ostrovityanova St., Moscow 117513

A. D. Ilchenko

Russian University of Medicine, Ministry of Health of Russia

Email: dalgat2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-6657-4599
Russian Federation, 3 Rakhmanovsky Lane, Moscow 127994

References

  1. Blay J.-Y., von Mehren M., Jones R.L. et al. Synovial sarcoma: characteristics, challenges, and evolving therapeutic strategies. ESMO Open 2023;8(5):101618. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101618
  2. Oike N., Kawashima H., Ogose A. et al. Prognostic impact of the tumor immune microenvironment in synovial sarcoma. Cancer Sci 2018;109(10):3043–54. doi: 10.1111/cas.13769
  3. Wang X.X., Zhang Y., Li H. et al. Tertiary lymphoid structure-associated genes as biomarkers in soft tissue sarcoma. Front Immunol 2024;15:1372692. doi: 10.3389/fimmu.2024.1372692
  4. Van Erp A.E.M., Versleijen-Jonkers Y.M.H., Hillebrandt-Roeffen M.H.S. et al. Expression and clinical association of PD-1, PD-L1 and CD8+ lymphocytes in primary sarcomas (subset: synovial sarcoma). Oncotarget 2017;8(57):95791–804. doi: 10.18632/oncotarget.19071
  5. Uotani K., Fujiwara T., Yoshida A. et al. Circulating microRNA-92b-3p as a novel biomarker for monitoring of synovial sarcoma. Sci Rep 2017;7(1):14634. doi: 10.1038/s41598-017-12660-5
  6. Gyurdieva A., Zajic S., Chang Y.F. et al. Biomarker correlates with response to NY-ESO-1 TCR T cells in patients with synovial sarcoma. Nat Commun 2022;13(1):5296. doi: 10.1038/s41467-022-32491-x
  7. D’Angelo S.P., Jones R.L., Attia S. et al. Afamitresgene autoleucel (NY-ESO-1-directed TCR T cells) in synovial sarcoma and myxoid liposarcoma (SPEARHEAD-1): phase 2. Lancet 2024;403(10435):1460–71. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00319-2
  8. Medina-Ceballos E., Pérez-Rontomé C., Izquierdo-Callejas P. et al. The prognostic impact of the tumor immune microenvironment in synovial sarcoma. J Pers Med 2025;15(5):169. doi: 10.3390/jpm15050169
  9. Min L., Shen J., Tu C., Hornicek F., Duan Z. The roles and implications of exosomes in sarcoma. Cancer Met Rev 2016; 35(3):377–90. doi: 10.1007/s10555-016-9630-4
  10. Kohama I., Kosaka N., Chikuda H., Ochiya T. An insight into the roles of microRNAs and exosomes in sarcoma. Cancers (Basel) 2019;11(3):428. doi: 10.3390/cancers11030428
  11. Galardi A., Colletti M., Di Paolo V. et al. Exosomal miRNAs in pediatric cancers. Int J Mol Sci 2019;20(18):4600. doi: 10.3390/ijms20184600
  12. Jiang S., Hu Y., Zhou Y. et al. miRNAs as biomarkers and possible therapeutic strategies in synovial sarcoma. Front Pharmacol 2022;13:881007. doi: 10.3389/fphar.2022.881007
  13. Adib A., Sahu R., Mohta S. et al. Cancer-derived extracellular vesicles: their role in sarcoma. Life (Basel) 2022;12(4):481. doi: 10.3390/life12040481
  14. Tan L., Wang Y., Hu X., Min L. The roles of exosomes in the metastasis of sarcoma: from biomarkers to therapeutic targets. Biomolecules 2023;13(3):456. doi: 10.3390/biom13030456
  15. Fricke A., Ullrich P.V., Heinz J. et al. Identification of a blood-borne miRNA signature of synovial sarcoma. Mol Cancer 2015;14:151. doi: 10.1186/s12943-015-0424-z
  16. Jerby-Arnon L., Neftel C., Shore M.E. et al. Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma. Nat Med 2021;27(2):289–300. doi: 10.1038/s41591-020-01212-6
  17. Petitprez F., de Reyniès A., Keung E.Z. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature 2020;577(7791):556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8
  18. Kondo Y., Matsumoto S., Takahashi K. et al. PD-L1 expression and tumor-infiltrating lymphocytes in synovial sarcoma: clinicopathologic significance. Mol Clin Oncol 2017;6(5):641–7. doi: 10.3892/mco.2017.1204
  19. Nacev B.A., Jones K.B., Intlekofer A.M. et al. The immunogenomic landscape of sarcoma. Nat Commun 2022;13(1):3405. doi: 10.1038/s41467-022-30453-x
  20. Huang Y., Guo J., Zhang Y. et al. Immune-related prog(stic model and potential metastatic mechanism in synovial sarcoma. Front Immun 2024;15:1448464. doi: 10.3389/fimmu.2024.1448464
  21. Recine F., Bertaina A., Grignani G. et al. Clinical and translational implications of immunotherapy in sarcomas. Front Immun 2024;15:1378398. doi: 10.3389/fimmu.2024.1378398
  22. Huang H., Fan Y., Zhang S. et al. Emerging immunotherapy and tumor microenvironment for advanced sarcoma: a comprehensive review. Front Immun 2025;16:1507870. doi: 10.3389/fimmu.2025.1507870
  23. Toulmonde M., Italiano A., Cousin S. et al. Reshaping the tumor microenvironment of cold soft-tissue sarcomas with anti-angiogenics: the REGOMUNE trial. Signal Transduct Target Ther 2025; 10(1):202. doi: 10.1038/s41392-025-02278-9
  24. Somaiah N., Conley A.P., Parra E.R. et al. Durvalumab plus tremelimumab in advanced or metastatic soft tissue and bone sarcomas: a singl-center phase 2. Lancet Oncol 2022;23(9):1156–66. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00392-8
  25. Tawbi H.A., Burgess M., Bolejack V. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028). Lancet Oncol 2017;18(11):1493–501. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30624-1
  26. Patel S.P., Kurzrock R., Wu D. et al. Correlative analyses of SARC028 reveal immune features associated with pembrolizumab benefit. Clin Cancer Res 2020;26(6):1258–68. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2126
  27. D’Angelo S.P., Mahoney M.R., Van Tine B.A. et al. Nivolumab with or without ipilimumab in metastatic sarcoma (Alliance A091401). Lancet Oncol 2018;19(3):416–26. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8
  28. Wang J., Li J., Shen J. et al. Exosomal microRNAs in soft tissue sarcomas: emerging biomarkers for prognosis and metastasis. Front Cell Develop Biol 2022;10:917631. doi: 10.3389/fcell.2022.917631
  29. Kosela-Paterczyk H., Przybył J., Szumera-Ciećkiewicz A. et al. Signatures of circulating microRNA in four sarcoma subtypes including synovial sarcoma. J Cancer 2020;11(4):874–82. doi: 10.7150/jca.33353
  30. Teo A.Y.T., Lim V.Y., Yang V.S. et al. MicroRNAs in the pathogenesis, prognostication and prediction of treatment resistance in soft tissue sarcomas. Cancers (Basel) 2023;15(3):577. doi: 10.3390/cancers15030577
  31. Varshney J., Subramanian S., Nasser M.W. et al. MicroRNAs as potential targets in bone and soft-tissue sarcomas. Front Mol Bioscie 2015;2:31. doi: 10.3389/fmolb.2015.00031
  32. Shiozawa K., Yoshioka Y., Ochiya T. et al. Extracellular vesicle-encapsulated microRNA-761 enhances pazopanib resistance in synovial sarcoma. Biochem Biophys Res Commun 2018;495(1):1322–7. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.164
  33. Nacev B.A., Stafford J.D., Liu N. et al. The epigenomics of sarcoma: from biology to emerging immunologic links. Nat Rev Cancer 2020;20(10):608–23. doi: 10.1038/s41568-020-0288-4
  34. Chen L., Oke T., Siegel N. et al. TAM-dominated immunosuppressive niche and tertiary lymphoid structures in soft-tissue sarcomas. Clin Cancer Res 2020;26(15):4018–30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3416
  35. Kret Z.S., Sweder R.J., Pollock R., Tinoco G. Potential mechanisms for immu(therapy resistance in adult soft-tissue sarcoma. Target Oncol 2025;20(3):485–502. doi: 10.1007/s11523-025-01145-5
  36. Spalato-Ceruso M., El Ghazzi N., Italiano A. New strategies in soft tissue sarcoma treatment. J Hematol Oncol 2024;17(1):76. doi: 10.1186/s13045-024-01580-3
  37. Pollack S.M., He Q., Yearley J.H. et al. NY-ESO-1 and MAGE-A4 as targets in synovial sarcoma: from biology to TCR-T therapy. Cancer Treat Rev 2023;117:102574. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102574
  38. Logtenberg M.E.W., Scheeren F.A., Schumacher T.N. The CD47-SIRPα immune checkpoint. Immunity 2020;52(5):742–52. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.011

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Bulanov D.V., Makhachev D.R., Abdullaev M.A., Mikheeva A.S., Soloveva A.M., Ivanova V.V., Khutornaya M.I., Knyazyukova K.P., Bolatova L.A., Biktimerov A.R., Ilchenko A.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-66671 от  09.11.2009.