Reconstruction of post-resection defects of the superior and inferior thoracic aperture framework

Full Text

Введение

Новообразования грудной стенки представляют собой доброкачественные и злокачественные опухоли, метастазы, инвазию опухоли в соседние органы и ткани, а также опухолеподобные заболевания грудины и ребер. Первичные злокачественные новообразования грудной стенки встречаются редко и составляют лишь 1–2 % всех опухолей и не более 5 % опухолей, локализующихся в грудном отделе [1, 2]. Как первичные, так и вторичные процессы зачастую характеризуются инвазивным ростом, сопровождаются выраженным болевым синдромом, а нередко и кровотечением, что приносит страдания больным и требует комбинированного лечения. Несмотря на достижения в терапии злокачественных опухолей грудной стенки, хирургическому вмешательству как лечебной опции по-прежнему отводится ключевая роль [3].

Радикальная операция неизбежно сопровождается широкой резекцией анатомических структур грудной стенки с формированием обширных мягкотканного и костно-хрящевого дефектов, приводящих к функциональным расстройствам различной степени и косметическим изъянам [4]. Современные реанимационные и хирургические технологии могут обеспечить условия для различных комбинированнных и расширенных хирургических вмешательств в торакальной онкологии. Иссечения единым блоком возможны при расположении опухоли в любых структурах грудной стенки, прилегающих тканях и органах. Однако после обширной резекции каркаса грудной клетки часто необходимо полноценное восстановление не только целостности покровных тканей, но и каркаса грудной клетки. Важно восстановить как анатомию с достаточным объемом плевральной полости, так и максимально физиологичную биомеханику дыхания. Однако нередко это бывает весьма затруднительно, что служит основным препятствием для выполнения данного вида радикальных операций [3, 5, 6].

Одна из проблем замещения дефектов грудной стенки заключается в том, что ее толщина в некоторых отделах (передние, боковые отделы, зоны верхней апертуры, реберной дуги) достигают лишь 2–3 см. Принципы же радикальной хирургической резекции требуют отступа до 3–5 см от определяемых границ опухоли. Таким образом, широкая резекция каркаса грудной стенки почти всегда необходима, особенно при опухолях ребер, хрящей и грудины [3, 7, 8].

Еще более проблемными зонами при реконструкции дефектов каркаса грудной клетки являются верхняя (apertura thoracis superior) и нижняя (apertura thoracis inferior) апертуры, что связано с их особенностями.

Реконструкция дефектов верхней апертуры – сложная хирургическая задача, поскольку данная область представляет собой не просто верхний край грудной клетки, а критический нейрососудистый коридор, соединяющий грудную полость с шеей и верхними конечностями [9, 10]. В верхней апертуре как анатомическом образовании выделяют 3 области, в которых чаще всего компримируются сосудистый и нервный пучки: пространство между лестничными мышцами (так называемое межлестничное пространство), реберно- ключичное и субпекторальное пространства. Главными принципами замещения дефектов верхней апертуры являются:

1) восстановление жесткой опоры для структур шеи. Недостаточная стабилизация шеи может привести к изменению положения ключиц, грудины и нарушению функции грудино-ключичных суставов;

2) сохранение или точное восстановление геометрии области первого ребра, поскольку любое смещение или костная мозоль в области борозд первого ребра может привести к компрессии сосудисто-нервного пучка и развитию синдрома верхней апертуры грудной клетки;

3) недопущение компрессии или повреждения магистральных сосудов имплантатами, шовным материалом и винтами. Контакт с этими структурами или давление на них крайне нежелательны;

4) учет венозного оттока. Подключичные вены крупные, тонкостенные и характеризуются низким давлением. Любая их компрессия (например, рубцами или смещенным имплантатом) приведет к отеку верхней конечности и развитию синдрома верхней полой вены;

5) сохранение кровоснабжения костных структур. Важно учитывать питающие сосуды (например, из a. thoracica interna), чтобы предотвратить аваскулярный некроз ребер или грудины после обширных резекций;

6) максимальная сохранность плечевого сплетения. Манипуляции в области первого ребра несут риск повреждения сплетения. Тракция, компрессия и термическое повреждение коагуляцией приводят к стойкому неврологическому дефициту;

7) идентификация и защита блуждающего, возвратного и гортанного нервов. Это особенно важно при работе с левой стороной и зоной дуги аорты/подключичной артерии;

8) прослеживание и сохранение диафрагмального нерва. Его траектория должна быть четко определена и сохранена. Фиксация сетки или имплантата не должна затрагивать этот нерв [3, 11, 12].

Реконструкция дефектов нижней апертуры грудной клетки и реберной дуги (arcus costalis) – одна из специфических задач торакальной и пластической хирургии, поскольку эта область является наиболее динамической и критически важной для физиологии дыхания. Для полноценной физиологической реконструкции дефектов нижней апертуры грудной клетки, по данным литературы, предлагается соблюдать следующие принципы:

1) воссоздания опорной и защитной функций. Реберная дуга служит линией опоры для диафрагмы и защищает поддиафрагмальные органы (печень, селезенку, желудок, почки). Реконструкция должна выдерживать механические нагрузки и мышечную тягу;

2) сохранения физиологической подвижности. Дуга участвует в дыхательных движениях по типу «ручки ведра» с небольшим разведением при глубоком вдохе. Чрезмерно жесткая фиксация может ограничить объем движений грудной клетки;

3) учета биомеханики. Направление сил и нагрузок в этой области сложное. Имплантаты должны быть смоделированы и зафиксированы с учетом всех векторов сил, чтобы избежать миграции, поломки имплантатов или расхождения швов раны [12–15].

Еще одна немаловажная анатомическая структура нижней апертуры – диафрагма. При реконструкции дефектов данной анатомической зоны необходимо учитывать ряд ее особенностей, в числе которых:

1) иннервация диафрагмы. Этот мышечный орган иннервируется диафрагмальным нервом (n. phrenicus), который идет сверху вниз по перикарду. Любая реконструкция должна максимально сохранить или восстановить его функцию. Денервация диафрагмы приводит к параличу купола, его подъему, что резко снижает дыхательный объем;

2) разделительная функция и герметизация грудной и брюшной полостей. Диафрагма является барьером между грудной и брюшной полостями. Реконструкция должна быть довольно герметичной, чтобы предотвратить миграцию органов (желудка, кишки) в грудную клетку (диафрагмальная грыжа) и нарушение работы обеих полостей;

3) сохранение/воссоздание динамической функции. Диафрагма – главная дыхательная мышца. При сокращении она уплощается и опускается, создавая отрицательное давление в грудной полости для вдоха. Материал для реконструкции должен быть статичным барьером, но не препятствовать подвижности диафрагмы. Жесткая фиксация и ригидные материалы могут ограничивать ее функцию [12, 14, 15].

Результаты нескольких крупных исследований показали, что при выполнении мягкой пластики дефектов каркаса грудной клетки с использованием различных ауто- и аллотрансплантатов, в частности зоны верхней и нижней апертур, отмечается флотация в зоне реконструкции с последующим возникновением парадоксального дыхания различной степени выраженности в зависимости от размеров и зоны замещенного дефекта [3, 15]. Для жесткой фиксации нередко применяют костный цемент в сочетании с полипропиленовой сеткой или сосудистыми протезами и армирующими металлическими спицами, пластины Gore-Tex, титановые имплантаты (систем STRATOS, SYNTHES), протезы ребер и их комбинации и набирающие популярность 3D-титановые индивидуальные изделия на основе аддитивных технологий, а также титановые сетки. Однако применение жестких имплантатов, особенно при больших дефектах, приводит к тяжелым рестриктивным нарушениям дыхания и ригидности грудной клетки, закономерной нестабильности и расшатыванию имплантированных конструкций или к их повреждению и миграции к прилегающим органам и анатомическим структурам. Большое значение также имеет биомеханическая совместимость имплантатов, при отсутствии которой возникает излишняя воспалительная реакция и их отторжение [9, 15–17].

Методики и имплантаты для реконструкции дефектов каркаса грудной клетки должны обеспечивать, кроме опорной функции для покровных и мягких тканей и защиты органов грудной полости, восстановление биомеханики дыхания в раннем и позднем послеоперационных периодах [9, 10].

Цель работы – представить проблемы замещения дефектов каркаса грудной клетки зоны верхней и нижней апертур и онкологические и функциональные результаты реконструкции пострезекционных дефектов этих областей сверхэластичными петельчатыми модулями из никелида титана.

В онкологической клинике Томского национального исследовательского медицинского центра в течении последних 20 лет 105 пациентам с различными опухолевыми поражениями грудной стенки проведено хирургическое лечение с реконструкцией. У 6 из них патологический процесс локализовался в области апертур. Лучше всего зарекомендовал себя метод с восстановлением дефекта каркаса петельчатыми никелид-титановыми модулями. С учетом положительного опыта решено использовать такой подход пластики каркаса.

Представляем клинические наблюдения обширных резекций грудной стенки с одномоментной реконструкцией сверхэластичными петельчатыми модулями из никелида титана.

Клиническое наблюдение 1

Пациент Л., 66 лет, в марте 2023 г. обратился в Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра с жалобами на объемное новообразование и боли в области правой ключицы. Функция правой верхней конечности снижена (больной не мог поднять ее вверх, круговые движения были скованы). В ходе осмотра выявлено тугоподвижное, умеренно болезненное при пальпации образованиев правой подключичной зоне.

Выполнена трепанобиопсия новообразования. Гистологическое заключение: миксофибросаркома низкой степени злокачественности. По результатам спиральной компьютерной томографии (СКТ) органов грудной клетки справа под большой грудной мышцей, на уровне передних отрезков I–III ребер, определяется мягкотканное образование с накоплением контрастного препарата. Опухоль вовлекает медиальные отделы большой и малой грудных мышц, неравномерно разрушает хрящевую часть I ребра, с наличием интраторакального компонента на уровне первого межреберья. Общий размер новообразования – 68 × 46 × 56 мм (рис. 1).

 

Рис. 1. Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки пациента Л.: а – боковая проекция; б – аксиальный срез

Fig. 1. Spiral computed tomography of the thoracic organs of male patient L.: а – lateral projection; б – axial section

 

Данный клинический случай обсужден на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме. С учетом того, что очаг был солитарным, а ткань опухоли устойчива к существующим химиопрепаратам и лучевой терапии, решено выбрать хирургический метод лечения: выполнить расширенную резекцию грудной стенки с включением всех скомпрометированных соседних тканей (I и II ребра, прилегающие межреберья).

В апреле 2023 г. выполнена широкая резекция I и II ребер единым блоком с отступом от здоровых тканей 2–3 см (от всех краев). Проконтролирован ход диафрагмального нерва и подключичного сосудисто-нервного пучка. В ходе внутриплевральной ревизии признаков диссеминации опухоли выявлено не было. При цитологическом анализе краев резекции опухолевых клеток не обнаружено.

После резекционного этапа операции сформировался сквозной, неправильной прямоугольной формы дефект грудной стенки размером 16 × 12 см. Подобраны заготовленные модули необходимых длины и формы. Они уложены в пострезекционном дефекте с опорой на его края и напуском 1,5–2 см. Выполнена интраоперационная разметка в зависимости от фактического дефекта. После полного закрытия дефекта грудной стенки модулями они по периметру были фиксированы к мягким тканям и дополнительно между собой лавсановыми лигатурами до создания напряженного эластичного купола. Плевральная полость дренирована из отдельного доступа 1 дренажом. Операционная рана ушита послойно местными тканями (рис. 2).

 

Рис. 2. Хирургический этап: а – послеоперационный дефект верхней апертуры грудной клетки, интраоперационное моделирование имплантатов в зависимости от фактического дефекта; б – дефект ушит местными тканями

Fig. 2. Surgical stage: а – postoperative defect of the upper aperture of the thoracic cage, intraoperative modeling of the implants depending on the actual defect; б – defect is closed with local tissues

 

Удаленный макропрепарат представлен фрагментом грудной стенки с отрезками ребер, вовлеченными в опухоль, размером 11 × 9 × 6 см (рис. 3).

 

Рис. 3. Макропрепарат с фрагментами I–III ребер

Fig. 3. Gross specimen with fragments of the ribs I–III

 

Больной экстубирован через 15 мин после окончания операции на фоне адекватного самостоятельного дыхания и переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где наблюдался в течение 18 ч.

По результатам иммуногистохимического исследования выявлена плеоморфная лейомиосаркома G₂. По границам резекции клеток злокачественной опухоли не обнаружено.

В послеоперационном периоде выполнена мультимодальная многокомпонентная анальгезия согласно современным протоколам ускоренной реабилитации после хирургических вмешательств. С 1-х суток проводилась активация пациента, на 2-е сутки он вертикализирован и переведен в профильное отделение. Начаты занятия дыхательной гимнастикой и лечебной физкультурой.

По данной контрольной рентгенографии, выполненной на 2-е сутки после операции, грудная клетка имеет симметричную форму, участвует в акте дыхания. Легочная ткань воздушна, каркасные модули сохраняют исходное положение. Западения тканей в области хирургического вмешательства не наблюдалось, функция верхней конечности восстановлена в полном объеме (рис. 4).

 

Рис. 4. Результаты лечения пациента Л.: а – функция правой верхней конечности до операции; б – функция правой верхней конечности через 1 мес после операции

Fig. 4. Results of treatment of patient L.: а – function of the right upper limb prior to surgery; б – function of the right upper limb 1 month after the surgery

 

Послеоперационный период протекал без осложнений. Рана зажила первичным натяжением. Плевральный дренаж удален на 3-е сутки после операции. На 14-е сутки после хирургического вмешательства сняты швы, пациент выписан из стационара.

Клиническое наблюдение 2

Пациент Б., 74 лет, в марте 2023 г. поступил в Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра с установленным диагнозом «кардиоэзофагеальный рак Т3BN1M0, состояние после комбинированного лечения, проведенного в 2016–2022 гг., метастазы в легких, аксиллярных лимфатических узлах и грудной клетке слева». Предъявлял жалобы на стойкий болевой синдром в зоне реберной дуги при движении и глубоком вдохе. На момент обращения более 1 года получал морфин с целью обезболивания.

В 2017 г. пациенту выполнена операция Льюиса по поводу аденокарциномы пищевода. В 2021 г. отмечен первый эпизод прогрессирования заболевания в виде метастазирования в легкие. Назначена полихимиотерапия, после которой наступила стабилизация. В 2022 г. вновь выявлено прогрессирование заболевания – развились метастазы в левых подключичных лимфатических узлах и грудной клетке слева. Смена лекарственной терапии не дала эффекта. Пациенту назначено симптоматическое лечение.

По результатам СКТ органов грудной клетки выявлены 3 неправильные округлые образования мягкотканной плотности – размером 13,3 мм в сегментах S1 и S2 и размерами 20 × 27 × 32 и 13 × 17 × 17 мм в сегменте S3, а также метастаз, интимно прилежащий к костальной плевре переднего отрезка III ребра. Слева обнаружен конгломерат аксиллярных лимфатических узлов размером до 20,3 × 27 × 32 мм. Слева, от передне-подмышечной до среднеключичной линии, с VII по IX ребро, визуализировано образование с экстраоссальным мягкотканным компонентом размером до 36 × 95 × 56 мм, с инфильтрацией в межреберные мышцы и диафрагму (рис. 5).

 

Рис. 5. Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки пациента Б. до операции: а – метастаз в сегментах S1 и S2 легких размером 13,3 мм; б, в – метастазы в легких в сегменте S3 размерами 20 × 27 × 32 мм и 13 × 17 × 17 мм; г – конгломерат аксиллярных лимфатических узлов размером до 20,3 × 27 × 32 мм; д – образование с экстраоссальным мягкотканным компонентом от передне-подмышечной до среднеключичной линии, с VII по IX ребро, размером до 36 × 95 × 56 мм

Fig. 5. Spiral computed tomography of the thoracic organs of male patient B. prior to surgery: а – metastasis in the lungs in the S1 and S2 segments, size 13.3 mm; б, в – metastases in the lungs in the S3 segment, size 20 × 27 × 32 mm and 13 × 17 × 17 mm; г – conglomerate of axillary lymph nodes, size up to 20.3 × 27 × 32 mm; д – lesion with extraosseous soft-tissue component from the anterior axillary to midclavicular line, from rib VII to rib IX, size up to 36 × 95 × 56 mm

 

После детального анализа результатов магнитно-резонансной томографии, СКТ, пересмотра гистологического материала и оценки соматического состояния пациента клинический случай обсужден на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме для определения дальнейшей тактики лечения. С учетом того, что 1-я и 2-я линии лекарственной терапии были неэффективны, имелся упорный болевой синдром, который с трудом купировался только наркотическими анальгетиками, рекомендовано комплексное хирургическое вмешательство: по возможности одномоментное удаление всех метастатических очагов в левом легком, аксиллярной области и грудной стенке слева, а также участка диафрагмы с последующей реконструкцией.

Выполнены одномоментная подкрыльцовая лимфаденэктомия слева, атипичная резекция левого легкого (удалено 3 метастатических очага), резекция грудной стенки с реберной дугой (VII–IX ребра) и прилегающего участка диафрагмы. Интраоперационно подобраны петельчатые никелид-титановые модули необходимых длины и формы, соответствующие параметрам дефекта. Имплантаты уложены в пострезекционном дефекте с опорой на его края и напуском 1,5–2 см. После полного закрытия дефекта грудной стенки модулями по периметру они фиксированы к мягким тканям и дополнительно между собой лавсановыми лигатурами до создания напряженного эластичного купола. Нижний имплантат установлен в ложе реберной дуги, к которому подшиты верхние модули искусственного каркаса, диафрагма и брюшная стенка, что обеспечило единую природную целостность нижней апертуры и торс (рис. 6).

 

Рис. 6. Этапы операции: а, б – подкрыльцовая лимфаденэктомия; в – атипичная резекция левого легкого (3 метастатических очага); г – резекция грудной стенки с реберной дугой (VII–IX ребра) и прилегающего участка диафрагмы, разметка; д – зона реконструкции дефекта каркаса грудной клетки

Fig. 6. Stages of the surgery: а, б – axillary lymph node dissection; в – atypical resection of the left lung (3 metastatic lesions); г – resection of the thoracic wall with the costal margin (ribs VII–IX) and the neighboring part of the diaphragm, mapping; д – area of reconstruction of the defect of thoracic cage skeleton

 

Плевральная полость дренирована из отдельного доступа 2 дренажами. Операционная рана ушита послойно. Макропрепараты отправлены на гистологическое исследование (рис. 7).

 

Рис. 7. Макропрепараты: а, б – фрагмент резецированных VII–IX ребер с опухолью; в – 3 метастаза; г – группа аксиллярных лимфатических узлов

Fig. 7. Gross specimens: а, б – fragment of the resected ribs VII–IX with the tumor; в – 3 metastases; г – group of axillary lymph nodes

 

Послеоперационный период протекал без осложнений. В связи с тяжелым состоянием пациента перед операцией и большим объемом хирургического вмешательства больной находился в палате интенсивной терапии в течение 3 сут до полного восстановления самостоятельного адекватного дыхания. Вертикализиация и первичная реабилитация проведены на 4-е сутки после операции. Плевральные дренажи удалены на 5-е сутки. На 6-е сутки после хирургического вмешательства пациент отказался от наркотических анальгетиков. Операционная рана зажила первичным натяжением.

На 14-е сутки после хирургического вмешательства сняты швы, пациент выписан из стационара. Рекомендованы ношение послеоперационного грудного бандажа в течение 1 мес, реабилитация по месту жительства.

В ходе контрольного обследования установлено, что уже через 1 мес после хирургического вмешательства пациент справляется со всеми бытовыми нагрузками и полностью себя обслуживает. Через 6 мес после операции он приступил к работе с умеренной физической нагрузкой. При СКТ органов грудной клетки к этому сроку признаков рецидива и метастазов обнаружено не было (рис. 8). Каркасные модули сохранили стабильное положение. При рентгеноскопии выявлено их адекватное участие в дыхании. Спирометрические показатели в динамике, начиная с 14-х суток после операции, были в пределах нормы. К настоящему времени пациент получает профилактическую адъювантную полихимиотерапию в соответствии с клиническими рекомендациями.

 

Рис. 8. Спиральная компьютерная томография с 3D-модели-рованием через 3 мес после операции: а, б – данные пациента Б.; в, г – данные пациента Л.

Fig. 8. Spiral computed tomography with 3D modeling 3 months after the surgery: а, б – data of patient B.; в, г – data of patient L.

 

Обсуждение

Вопрос эффективного восстановления дефектов каркаса грудной клетки активно исследуется крупными многоцентровыми клиниками всего мира. Несмотря на это, до сегодняшнего дня нет методик и имплантатов, позволяющих относительно просто, надежно, безопасно и с удовлетворительными функциональными результатами выполнять реконструкцию крупных пострезекционных дефектов каркаса грудной клетки, особенно в зонах апертур. Практически любой дефект каркасных структур грудной клетки ведет в той или иной степени к функциональному дефициту. При замещении дефектов каркаса грудной клетки площадью >70 см² применение существующих на сегодняшний день имплантатов сопряжено с высоким риском и количеством развития серьезных осложнений.

С учетом анатомических и физиологических особенностей строения грудной клетки эффективное замещение ее дефектов должно быть выполнено с обеспечением достаточных стабильности и эластичности для адекватной биомеханики дыхания на всех этапах послеоперационного периода. Наиболее ответственными зонами реконструкции каркаса являются верхняя и нижняя апертуры грудной клетки.

Идеальный протезный материал должен быть биоинертным и достаточно жестким и эластичным во избежание парадоксальных дыхательных движений грудной клетки, а также обладать способностью в короткие сроки интегрироваться с окружающими тканями и формировать единый соединительно-тканный регенерат без риска возникновения воспаления, инфицирования и биомеханического конфликта [8, 18].

До сих пор в ходе поисков новых материалов и технологий акцент делается на их биохимической инертности, даже предпринимаются попытки покрывать изделия драгоценными металлами – золотом, серебром, платиной. Практически все конструкции пока создаются по формальным принципам костного химического состава и плотности. Создание новых конструкций, вероятно, требует знания более сложных биомеханических свойств всех компонентов каркаса грудной стенки ребер, хрящей, мышц и фасциальных образований.

Клинический опыт применения петельчатых сверхэластичных модулей из никелида титана продемонстрировал преимущества этой технологии как компромиссного варианта замещения дефектов. Пластика каркаса, выполненная из таких модулей в виде динамического напряженного купола, позволила восстанавливать зоны апертур с хорошими функциональными результатами. Кроме того, при такой технологии во время операции можно не ограничивать объем резекции, что важно для радикальности вмешательства. Более того, сохраняется возможность полноценного возмещения фактического дефекта, что обеспечивает долгосрочное функционирование армирующих элементов искусственного каркаса и стабильность их положения в наиболее сложных анатомических зонах грудной клетки [8, 18].

Полученные онкологические и функциональные результаты свидетельствуют о возможности применения сверхэластичных петельчатых модулей из никелида титана для устранения дефектов как средней зоны грудной клетки, так и области ее апертур. Эффективность предложенного метода связана, скорее всего, с динамическими свойствами материалов и их сверхупругостью, а также с технологией формирования нового каркаса, что расширяет возможности лечения пациентов с опухолями грудной стенки различных локализаций.

Заключение

Реконструкция обширных пострезекционных дефектов верхней и нижней апертур грудной клетки остается сложной хирургической задачей, требующей баланса между радикальностью хирургического вмешательства и восстановлением биомеханики дыхания. Ключевыми проблемами являются необходимость сохранения нейрососудистых структур в зоне верхней апертуры и динамической функции диафрагмы и реберной дуги в зоне нижней апертуры.

Применение сверхэластичных петельчатых модулей из никелида титана является перспективным компромиссным методом, позволяющим создать стабильный, но динамичный каркас, который обеспечивает адекватную защиту внутренних органов, минимизирует парадоксальные движения грудной стенки и способствует сохранению физиологического дыхательного объема. Этот подход дает возможность выполнять обширные резекции, не ограничивая радикальность хирургического вмешательства, и демонстрирует хорошие функциональные результаты при низком уровне осложнений, что делает его предпочтительным вариантом реконструкции сложных дефектов в области апертур грудной клетки.

About the authors

I. I. Anisenya

Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: khurshed.1319@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3882-4665

Research Institute

Russian Federation, 5 Kooperativny Line, Tomsk 634009

Khurshed I. Khakimov

Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: khurshed.1319@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8676-2932

Research Institute

Russian Federation, 5 Kooperativny Line, Tomsk 634009; 2 Moskovskiy Trakt, Tomsk 634050

References

Supplementary files