Twenty-five-year experience of treating synovial sarcoma in children

Full Text

Введение

Синовиальная саркома (СС) представляет собой редкую и агрессивную злокачественную опухоль мягких тканей, на долю которой приходится примерно 4 % всех сарком мягких тканей (СМТ). В основном СС возникает у подростков и молодых взрослых (15–35 лет), немного чаще – у мужчин [1]. В 80 % случаев данная опухоль локализуется в мягких тканях верхних и нижних конечностей, реже – в областях туловища, головы и шеи, суставов, в забрюшинном пространстве. Также СС возникает в коже, средостении, периферических нервах, крайне редко – во внутренних органах (предcтательной железе, легких, плевре, глотке, гортани, перикарде, cердце, слюнных железах, пищеводе, желудке, языке, печени, кишечнике, брыжейке, почках, вульве, конъюнктиве). Встречается и внутрикостная локализация СС [2–14].

По классификации Всемирной организации здравоохранения 2020 г. СС относится к злокачественным опухолям неопределенной дифференцировки и в целом характеризуется довольно длительным латентным периодом, частым развитием локальных рецидивов и высоким метастатическим потенциалом. Если при локализованных стадиях заболевания и относительно небольших размерах опухоли (<5 см) прогноз расценивается как благоприятный и достаточно только локального контроля, то при наличии неблагоприятных прогностических факторов он является неудовлетворительным: ответ на лечение составляет 45–60 %. Согласно последним протоколам, разработанным европейскими и американскими педиатрическими кооперативными группами, для лечения детей и подростков с СС применяется рискадаптированная мультимодальная стратегия, уитывающая результаты исследований, а также опыт лечения взрослых пациентов с данной патологией.

Цель исследования – сравнить результаты 3 протоколов лечения пациентов детского возраста с CC (Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина, Детской онкологической группы (Children’s Oncology Group, COG) и CWS-2009).

Материалы и методы

Проанализированы результаты лечения детей с СС мягких тканей (n = 103), проведенного с 1999 по 2024 г. в Научно-исследовательском институте детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина. Из них 38 больных с 1999 по 2014 г. получали лечение по протоколу этого института (группа 1), 30 больных – с 2015 по 2019 г. по протоколу COG (ARST0332; NCT00346164) (группа 2), 35 больных – с 2020 по 2024 г. по протоколу CWS-2009 (группа 3). Результаты терапии оценивали по состоянию на 30 декабря 2024 г.

Результаты

Группа 1. Пациентам с СС 2–15 лет (18 (47,9 %) мальчиков и 20 (52,6 %) девочек), получавшим лечение с 1999 по 2014 г. по протоколу Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина, проводили интенсивную химиотерапию (ХТ), сопровождавшуюся гемопоэтической поддержкой периферическими стволовыми клетками (ПСК) на этапе консолидации (для больных с прогностически неблагоприятными формами СМТ, к которым относится СС, – терапия по схеме высокого риска). Общая схема лечения включала 4 курса индукционной ХТ, сбор ПСК после стимуляции кроветворения гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и их криоконсервацию, локальный контроль над первичной опухолью – хирургическое удаление первичного очага (если это было возможно) и лучевую терапию (ЛТ) первичной опухоли и оставшихся после индукционной ХТ очагов, консолидацию, состоящую из нескольких курсов ХТ, аналогичных индукционным (всего 8 курсов). Интенсивная ХТ проводилась по схеме: этопозид в дозе 100 мг/м² в 1–5-й дни, циклофосфамид в дозе 400 мг/м² в 1–5-й дни, карбоплатин в дозе 500 мг/м² в 4-й день (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Схема терапии, применяемая с 1999 по 2014 г. ПХТ – полихимиотерапия; ПСК – периферические стволовые клетки; ЛТ – лучевая терапия

Fig. 1. Therapy scheme that had been used between 1999 and 2014. PCT – polychemotherapy; PST – peripheral stem cells; RT – radiation therapy

 

Средний возраст больных составил 10,84 ± 3,28 года. В исследование вошли 28 (73,7 %) пациентов с первичной опухолью и 10 (26,3 %) пациентов с рецидивами. У первичных больных проведено стадирoвание по классификации Tumor, Nodus and Metastasis (TNM). Заболевание I–II стадии диагностировано у 22 (57,8 %) пациентов, III–IV стадии – у 16 (42,2 %). Чаще всего опухоль локализовалась в областях нижних (20 (52,6 %) случаев) и верхних (3 (15,8 %) случая) конечностей. Средний объем новообразования составил 59,8 см³; опухоль размером >5 см была у 26 (68,4 %) пациентов (у 24 первичных больных и у 2 – с рецидивом). Большой размер опухоли, наличие рецидива и метастазов позволили отнести пациентов к категории высокого риска.

Сбор ПСК осуществляли после 2 курсов индукционной ХТ при отсутствии поражения костного мозга по данным световой микроскопии. Собранный материал (ПСК) замораживали в жидком азоте с использованием криокoнсерванта диметилсульфоксида и хранили в банке костного мозга Научно-исследовательского центра клинической онкологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина.

В фазе локального контроля проведено 36 хирургических вмешательств, 2 (5,3 %) пациента не были прооперированы из-за невозможности выполнения радикальной операции пациентам. В 28 (73,7 %) случаях проведено радикальное иссечение опухоли, в 4 (10,5 %) – нерадикальные хирургические вмешательства (опухолевые клетки по краю резекции), в 4 (10,5 %) – ампутация и экзартикуляция.

Степень лечебного патомoрфоза в остаточной опухоли определялась в 26 случаях: у 8 (30,7 %) больных установлена I степень, у 14 (53,8 %) – II степень, у 4 (15,5 %) – III–IV степень. ЛТ на первичный очаг в суммарной очаговой дозе (СОД) 45,6–53,2 Гр проведена 34 (89,5 %) пациентам. В случаях ампутации и экзартикуляции (n = 4) ЛТ на первичный очаг не выполняли. Крупнопoльное облучение легких в СОД 12 Гр проведено 8 (21 %) пациентам со множественными метастазами в легких.

Этап консолидации, состоящий из 4 курсов ХТ, аналогичных курсам индукционной ХТ, проводили с гемопоэтической поддержкой аутoлогичными ПСК. После каждого курса ХТ на 7-й день с целью гемопоэтической поддержки выполняли рeинфузию ПСК в малых дозах. Средняя концентрация CD34⁺-клеток в стволовых клетках оказалась равной 0,9–1,5 ± 0,1 × 10⁶ клеток/кг. Интервал между курсами составил 21–27 дней, средний интервал – 26 ± 0,54 дня.

Эффективность индукции (частота объективного ответа) по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) была высокой и составила 80 %. Из 22 пациентов с локализованной стадией заболевания умерли 4 (18,2 %), из 16 пациентов с метастатическим процессом – 8 (50 %). Живы остались 8 (50 %) больных: 2 – с метастазами в легких, 2 – с локализацией опухоли в области голени и стопы, метастазами в подколенных и пахово-бедренных лимфатических узлах, 4 – с инициальным поражением пахово-бедренных лимфатических узлов, мягких тканей бедра и голени (без признаков болезни). Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 75,6 ± 10,6 % (p = 0,003).

Группа 2. С 2015 по 2019 г. в Научно-исследовательском институте детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина проведено лечение 30 пациентов 1–18 лет с СС различной локализации (16 (53,3 %) мальчиков и 14 (46,7 %) девочек) по протоколу COG (ARST0332; NCT00346164). Средний возраст больных составил 9,12 ± 3,11 года. В этот период комплексная/комбинированная терапия больных с СС выполнялась с применением интенсивной ХТ по схеме ифосфамид + доксорубицин (протокол COG) (рис. 2).

 

Рис. 2. Схема лечения сарком мягких тканей, отличных от рабдомиосаркомы, применяемая с 2015 по 2019 г., в зависимости от степени злокачественности опухоли и стадии заболевания. ХТ – химиотерапия; ПХТ – полихимиотерапия; ЛТ – лучевая терапия; СОД – суммарная очаговая доза

Fig. 2. Treatment scheme for soft tissue sarcomas different from rhabdomyosarcoma that had been used between 2015 and 2019 depending on malignancy grade and disease stage. CT – chemotherapy; PCT – polychemotherapy; RT – radiotherapy; TDS – total focal dose

 

Диагноз «бифазная СС» установлен у 10 (33 %) пациентов, «монофазная СС» – у 20 (67 %). Всем больным выполнялись иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования. У 26 (87,7 %) пациентов была первичная опухоль, у 4 (13,3 %) – рецидив. Всем больным проводилось стадирование по классификации TNM. Заболевание I–II стадии диагностировано у 14 (46,6 %) пациентов, III–IV стадии – у 16 (55,4 %). Чаще всего опухоль локализовалась в областях нижних (17 (64,4 %) случаев) и верхних (2 (5,4 %) случая) конечностей. Поражение в области туловища отмечено в 5 (14 %) случаях. Также новообразование локализовалось в ягодичной области, областях малого таза, щеки, диафрагмы, паховой области. Средний объем опухоли составил 66,1 см³. Опухоль размером >5 см была у 24 (80 %) пациентов.

В фазе локального контроля проведено 30 хирургических вмешательств: 26 (86 %) радикальных иссечений опухоли, 3 (10,6 %) нерадикальных исслечения (опухолевые клетки по краю резекции) и 1 (3,4 %) ампутация. Степень лечебного патоморфоза в остаточной опухоли определялась в 26 случаях: I степень выявлена у 4 (17 %) больных, II степень – у 15 (57,6 %), III–IV степень – у 7 (25,4 %). ЛТ на первичный очаг в СОД 50,4 Гр проведена 8 (26,6 %) больным, крупнопольное облучение легких в СОД 12 Гр – 10 (33,3 %) больным с метастазами в легких.

Эффективность индукции (частота объективного ответа) по критериям RECIST составила 82,2 %. Все 14 пациентов с локализованной формой остались живы (выживаемость – 100 %). Из 16 больных с метастатическим процессом умерли 5 (53,3 %). Трехлетняя ОВ составила 85 ± 11,2 % (p = 0,005).

Группа 3. С 2020 по 2024 г. в Научно-исследовательском институте детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина выполнены обследование и лечение 35 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет с СС различной локализации (18 (51,4 %) мальчиков и 17 (48,6 %) девочек). Средний возраст больных составил 12,14 ± 3,34 года. В этот период комплексное лечение с СС проводилось по протоколу CWS-2009.

Общая схема лечения в зависимости от стадии заболевания и степени злокачественности опухоли:

• при I–III стадиях – ХТ по схеме VAIA III. Первые 2 цикла – режим IVAd в чередовании с режимами I²VA (ифосфамид + винкристин + дактиномицин) и IVAd (ифосфамид + винкристин + доксорубицин). Последний цикл – 3 курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме IVA (всего 25 нед). Пациенты с СС из группы локализованных форм T1a, T1b, T2a (кроме больных с заболеванием стадии T2b) получили только 6 курсов ПХТ (2 цикла);
• при IV стадии – ПХТ по схеме CEVAIE (режим I³VA – ифосфамид + винкристин + дактиномицин, режим CEV – карбоплатин + эпирубицин + винкристин, режим I³VЕ – ифосфамид + винкристин + этопозид) (рис. 3).

 

Рис. 3. Схема лечения сарком мягких тканей, подобных рабдомиосаркоме (опухолей семейства саркомы Юинга, синовиальной саркомы (СС)), применяемая с 2020 по 2024 г. IRS – Международная ревизионная система

Fig. 3. Treatment scheme for soft tissue sarcomas similar to rhabdomyosarcoma (Ewing sarcoma tumor family, synovial sarcoma (SS)) that had been used between 2020 and 2024. IRS – Intergroup Rhabdomyosarcoma Study

 

Диагноз «бифазная СС» установлен у 10 (28,5 %) пациентов, «монофазная СС» – у 25 (71,5 %) Всем больным проведены иммуногистoхимическое и молекулярно-генетическое исследования. У 22 (62,8 %) пациентов была первичная опухоль, у 13 (37,2 %) – рецидив.

Всем пациентам проведено стадирoвание по классификации TNM. У 15 (42,8 %) больных диагностировано заболевание I–II стадии, у 20 (57,2 %) – III–IV стадии. Чаще всего опухоль локализовалась в областях нижних (20 (57,2 %) случаев) и верхних (5 (14,5 %) случаев) конечностей. У 3 (8,3 %) пациентов она располагалась в перикарде, мягких тканях шеи, почках, молочной железе, тканях, прилегающих к твердой мозговой оболочке (менингеальным оболочкам), областях головы, носоглотки, придаточных пазух носа, среднего уха и шеи. Средний объем опухоли составил 82,4 см³. У 30 (85,7 %) пациентов размер опухоли был >5 см.

В фазе локального контроля проведено 31 хирургическое вмешательство: 28 (90 %) радикальных иссечений опухоли, 2 (6,25 %) нерадикальных вмешательства (опухолевые клетки по краю резекции) и 2 (6,25 %) ампутации.

Степень лечебного патоморфоза в остаточной опухоли определялась в 29 случаях: I степень выявлена у 6 (19,8 %) больных, II степень – у 18 (62,5 %), III–IV степень – у 5 (17,7 %). ЛТ на первичный очаг в СОД 50,4 Гр проведена 6 (17,1 %) пациентам, крупнопольное облучение легких в СОД 12 Гр – 9 (34 %) пациентам со множественными метастазами в легких.

Эффективность индукции (частота объективного ответа) была высокой и составила 83,1 % по критериям RECIST. Все пациенты с локализованной стадией заболевания (n = 15) остались живы (100 % выживаемость). Из 20 детей с метастатическим процессом умерли 5 (25 %). Трехлетняя ОВ составила 88 ± 8,2 % (p = 0,003).

Сравнение эффективности 3 протоколов лечения СС представлено в табл. 1, 3-летняя ОВ в зависимости от протокола лечения – на рис. 4–6.

 

Таблица 1. Эффективность протоколов лечения синовиальной саркомы

Table 1. Efficacy of treatment protocols for synovial sarcoma

Показатель Parameter	Протокол Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии им. Л. А. Дурнова Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина (n = 38) Protocol of the L. A. Durnov Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology of the N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology (n = 38)	Протокол Children’s Oncology Group (COG) (n = 30) Children’s Oncology Group (COG) protocol (n = 30)	Протокол CWS-2009 (n = 35) CWS-2009 protocol (n = 35)
Возраст, лет Age, years	2–15	1–18	4–18
Пол, n: Sex, n: мужской male женский female	18   20	16   14	18   17
Статус пациентов, n: Patient status, n: первичные primary повторные repeat	28   10	26   4	22   13
Стадия заболевания (смерть пациента), n: Disease stage (patient death), n: I–II III–IV	22 (4) 16 (8)	14 16 (5)	15 20 (5)
Средний объем опухоли, см3 Mean tumor volume, cm3	59,8	66,1	82,4
Размер опухоли >5 см, n (%) Tumor size >5 cm, n (%)	26 (68)	24 (80)	30 (85,7)
Количество курсов химиотерапии, n Number of chemotherapy courses, n	8 (с поддержкой периферических стволовых клеток) 8 (with peripheral stem cell support)	Локализованная опухоль – 5, диссеминированная опухоль – 7 Localized tumor – 5, disseminated tumor – 7	Локализованная опухоль – 6, диссеминированная опухоль – 9 + метрономная терапия Localized tumor – 6, disseminated tumor – 9 + metronomic therapy
Частота объективного ответа по критериям оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumours, RESIST), % Objective response rate per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RESIST), %	80	82,2	83,1
Степень лечебного патоморфоза, %: Treatment pathomorphosis grade, %: I II III–IV	30,7 53,8 15,5	17 57,6 25,4	19,8 62,5 17,7
Лучевая терапия Radiotherapy	Проведена всем пациентам независимо от радикальности операции Was administered to all patients irrespective of surgical radicalness	При R0 не проводилась Was not administered for R0	При R0 не проводилась Was not administered for R0
Выживаемость Survival	Локальный контроль – умерли 4 пациента. Общая 3-летняя выживаемость – 75,6 % Local control – 4 patients died. Overall 3-year survival 75.6 %	Локальный контроль – живы все пациенты. Общая 3-летняя выживаемость – 85 % Local control – all patients alive. Overall 3-year survival 85 %	Локальный контроль – живы все пациенты. Общая 3-летняя выживаемость – 88 % Local control – all patients alive. Overall 3-year survival 88 %

 

Рис. 4. Общая выживаемость пациентов с синовиальной саркомой, получавших лечение в 1999–2014 гг.

Fig. 4. Overall survival of patients with synovial sarcoma treated in 1999–2014

 

Рис. 5. Общая выживаемость пациентов с синовиальной саркомой, получавших лечение в 2015–2019 гг.

Fig. 5. Overall survival of patients with synovial sarcoma treated in 2015–2019

 

Рис. 6. Общая выживаемость пациентов с синовиальной саркомой, получавших лечение в 2020–2024 гг.

Fig. 6. Overall survival of patients with synovial sarcoma treated in 2020–2024

 

Обсуждение

Синовиальная саркома – относительно редко встречающаяся опухоль, требующая гистологической верификации и проведения молекулярно-генетического исследования [15, 16]. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) СС – мезенхимальная веретеноклеточная опухоль с эпителиальной дифференцировкой, формированием железистых структур и наличием специфической хромосомной транслoкации t(X;18)(р11;q11). Впервые термин «синовиальная саркома» появился в 1895 г. в публикациях немецкого врача G. Simоn, который описал опухолевое поражение коленного сустава у мужчины. И только через 15 лет, в 1910 г., F. Lejаrs и H. Rubens-Duval подробно охарактеризовали эту опухоль. В 1944 г. С. D. Haagensоn и А. Р. Stоut провели подробный анализ 104 случаев СС и разработали диагностические критерии, представив эту опухоль как отдельную клинико-морфологическую единицу. В 1947 г. специалисты из Armed Fоrсes Institute of Pathоlоgy (AFIP) (США) опубликовали сообщение о 33 случаях СС, в котором было дано детальное клинико-морфологическое описание опухоли с использованием методов лучевой диагностики и морфо-рентгенологических сопоставлений [14, 17].

Помимо хорошо известной специфической для СС транслокации в нескольких случаях описаны образцы с новыми слияниями генов – EWSR1-SSX1 и MN1-SSX1. Другие генетические и эпигенетические аномалии при СС не обязательно включают события, связанные со слиянием SS18-SSX, но такие нарушения более спорадичны и не коррелируют с прогнозом и ответом на терапию [1, 14].

Несмотря на название, СС исходит не из синовиальной ткани. Изначально принятая точка зрения о происхождении данной опухоли из синовиальной оболочки суставов не нашла подтверждения. В настоящее время в международной классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ (2020) СС находится в группе опухолей с неясной тканевой дифференцировкой. Однако исследования, направленные на выявление гистогенетической принадлежности данного новообразования, продолжаются. Так, S. Nаgayamа и соавт. проанализировали генетический ландшафт СС и обнаружили экспрессию многочисленных генов, что наблюдается и в злокачественной опухоли, исходящей из оболочек периферических нервов (mаlignant peripherаl nerve sheаth tumоur, MPNST), что позволило предположить возможную нейроэктодермальную природу СС [6, 14, 18].

Характерная картина СС при микроскопическом исследовании – веретеноклеточная ткань с железиcто-подобными структурами. Следует иметь в виду, что гистологическое строение этой опухоли отличается многoобразием. В ткани СС могут наблюдаться структуры типа елoчек, пoляризация ядер с формированием палисадных структур, псевдорoзетки Гомера–Райта, массивные фoкусы метапластическoго костеобразования и хрящеобразования, а также миксoидная строма. Подобное морфологическое многообразие опухоли отображено в ее разнообразных структурных вариантах. Согласно классификации ВОЗ выделяют несколько гистологических субтипов СС: монофазный веретеноклеточный, бифaзный (включающий комбинацию эпителиоидных и саркоматозных компонентов) и низкодифференцированный [19, 20]. Кроме этого, некоторые авторы делят СС на следующие гистологические варианты – кистозный, кальцифицирующий и миксoидный. При верификации СС такое тканевое многообразие предполагает строение широкого дифференциально-диагностического ряда из новообразований эпителиального и мезенхимальнoгo генеза, к которым относятся MPNST, фибрoсаркома, саркома Юинга, лейомиoсаркома, светлоклеточная, эпителиоидная саркомы, теносиновиальная гигантоклеточная опухоль диффузного типа, гемангиoперицитома, пальмарный/плантарный фибрoматоз, саркоматoидная карцинома, мезотелиoма и карцинoсаркома.

Безусловно, СС является высокозлoкачественной опухолью, соответствующей критерию G₂ или G₃ по системе Французской национальной федерации центров борьбы с раком (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer, FNCLCC). Для пациентов с CС характерен высокий риск возникновения рецидивов, метастатического поражения легких, лимфатических узлов, костей и плевры, при этом 5-летняя ОВ не превышает 50 %. Для рационального планирования и эффективного лечения при данной патологии необходимы более глубокое изучение факторов прогноза, а также превентивная оценка перспективы развития болезни. С этой целью изучались многочисленные характеристики СС для поиска прогностических факторов [6, 11, 12, 20–24].

Некоторые авторы выделяют 3 гистологических варианта СС: монофазный, двухфазный и низкодифференцированный. Монофазная СС встречается чаще всего. Как показали результаты проспективного исследования, в которое вошел 171 пациент с местно-распространенной СС, в 78 (59 %) случаях наблюдались монофазные СС, в 44 (33 %) – двухфазные, в 11 (8 %) – низкодифференцированные. Монофазная СС чаще всего состоит из мономорфных веретенообразных клеток с умеренной цитологической атипией, организованных в пучки. Двухфазные опухоли в дополнение к компоненту клеток пучкового веретена имеют обильный эпителиальный компонент, иногда образующий истинно железистые структуры. Низкодифференцированные опухоли содержат участки с высокой клеточностью; опухолевые клетки чаще всего имеют округлую форму. Прогностическая роль гистологических вариантов СС еще полностью не выяснена [25, 26].

У пациентов с локализованной формой СС младше 20 лет 10-летняя ОВ составляет 90 %, у пациентов старше 40 лет она едва достигает 25 %. При размере опухоли <5 см 5-летняя ОВ составляет >90 %, при размере >5 см – 40 %. Результаты многофакторного анализа, проведенного Lewis J. J. и соавт., показали, что у 112 пациентов с локализацией опухоли в мягких тканях конечностей неблагоприятными факторами прогноза оказались размер опухоли >5 см и инвазия в костные и сосудисто-нервные структуры [27, 28].

По результатам анализа данных пациентов с СС, проведенного с 2003 по 2012 г. N. Iqbal и соавт., определены следующие неблагоприятные факторы прогноза – мужской пол, размер опухоли >5 см, ее расположение в области осевого скелета, монофазный гистологический вариант, а также нерезектабельные и инициально диссеминированные формы заболевания [29]. Аналогичные данные представлены K. Kozak и соавт., которые подтвердили, что возраст, пол, стадия заболевания и гистологический подтип опухоли являются независимыми факторами прогноза заболевания [30]. Результаты исследования A. M. Gazendam и соавт. продемонстрировали, что большой размер опухоли и высокая степень ее злокачественности являются негативными прогностическими факторами как при местном рецидиве заболевания, так и при метастазировании [31].

При локализации СС в проксимальном отделе верхней или нижней конечности 5-летняя ОВ была ниже, а риск возникновения рецидива опухоли – значительно выше, чем при ее локализации в дистальном отделе, – 22 и 3 % соответственно [2, 13, 19, 28, 32]. В настоящее время способы прогнозирования течения СС основаны на принципах комплексной оценки свойств опухоли, включая ее гистологические, клинические и иммунoгистoхимические характеристики. Классификация, предложенная A. M. Bаptista и соавт., базируется на гистологическом анализе опухоли. В соответствии с ней бифазный субтип СС подразделяют на 2 категории – высокозлoкачественные и низкoзлокачественные СС, 5-летняя ОВ при которых составляет 15 и 71 % соответственно [28, 33, 34]. Разделение на категории по данной системе осуществляется с использованием полуколичественного анализа 3 клеточно-тканевых параметров: митотического индекса (МИ) (количества митотических фигур в 10 полях зрения при большом увеличении в участках опухолевой ткани с высокой клетoчностью), спонтанных некрозов и глaндулярности (удельного отношения железистых структур к веретеноклеточному компоненту). При МИ >5, удельной площади спонтанных некрозов >25 % и гландулярнoсти <50 % опухоль квалифицируется как высоко-злoкачественнaя. При низкозлoкачественных бифазных СС МИ составляет <5, удельная площадь спонтанных некрозов – <25 %, гландулярнoсть – >50 % [33]. Согласно прогностической гистологической системе, разработанной В. Skytting и соавт., использующей количественно-описательные характеристики опухолевой ткани СС, последние подразделяются на СС с благоприятным прогнозом и СС с неблагоприятным прогнозом [35]. Прогнoстически благоприятными являются саркомы со слабой клеточной атипией, МИ <10 и отсутствием спонтанных некрозов. К саркомам с неблагоприятным прогнозом относят опухоли с выраженной ядерной атипией, высокой клеточнoстью и участками сближения ядер опухолевых клеток. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования при СС с благоприятным прогнозом достигает 83 %, с неблагоприятным прогнозом – 31 % [2, 19, 35]. Прогностическая система P. Bergh и соавт. [36] основывается на клинических и гистологических (иммуногистoхимических) характеристиках, к которым относятся возраст пациента, размер первичной опухоли и наличие/отсутствие участков недифференцированной опухолевой ткани. При Ki-67 >20 %, G_2–3, размере первичной опухоли >10 см риск развития метастазов у больных СС в течение 5 лет составляет 60 % [37, 38]. Эти иммуногистoхимические, гистологические и клинические показатели являются основой прогностической системы M. J. Hеslin и соавт. По мнению клинических онкологов, при выборе тактики и стратегии лечения пациентов с СМТ, в частности с СС, необходима оценка прогноза течения заболевания. Некоторые свойства СС имеют высокие прогностическую ценность и информативность. Однако необходим дальнейший поиск факторов прогноза и дополнительных методов его оценки.

Проведение ЛТ у больных с СС в послеоперационном периоде остается предметом научных дискуссий. Результаты анализа данных литературы показали большую безрeцидивную выживаемость у пациентов, особенно с первичной опухолью большого размера, которым выполнена ЛТ в послеоперационном периоде. Нет сомнений в необходимости проведения адъювантнoй ХТ больным из неблагоприятной прогностической группы (возраст – 10 лет и старше, локализация опухоли в области туловища и конечностей, размеры первичного очага >5 см (T2b), наличие рецидива, регионарных и отдаленных метастазов на момент установления диагноза) [10, 39, 41, 42].

На основании накопленного опыта педиатры-онкологи Европы пришли к выводу, что применение ХТ у детей с СС имеет высокую эффективность по сравнению со взрослыми пациентами, у которых опухоль менее чувствительна к такой терапии. J. J. Lewis и соавт. проанализировали 112 случаев СС у подростков и взрослых и выявили, что в 11 случаях после только хирургического лечения возникли местные рецидивы, в 43 – отдаленные метастазы [28]. Несмотря на адекватное хирургическое вмешательство, почти у 40 % больных развились отдаленные метастазы в течение 5 лет после окончания лечения, что, безусловно, указывает на необходимость поиска эффективной системной терапии. M. F. Okcu и соавт. проанализировали результаты 33-летнего наблюдения за пациентами с СС и обнаружили, что у больных, получающих комплексную терапию, вероятность благополучного исхода выше [10]. У 50 % детей с нерезектабельной СС предоперационная ПХТ показала высокую эффективность, что позволило выполнить хирургическое лечение в объеме широкой резекции. У детей с локализованной СС размером >5 см и выходящей за пределы органа (T2b), т. е. у пациентов, относящихся к группе высокого риска, которым проведено комплексное лечение, 5-летняя безрецидивная выживаемость достигла 68 % [2, 14, 21, 26, 42, 43].

Основной причиной ограничения интенсификации лечения является гематологическая токсичность, которая возрастает с увеличением доз химиопрепаратов. Эффективным способом гемопоэтической поддержки следует считать применение субтрансплантациoнных доз стволовых клеток периферической крови как фактора заместительной терапии в процессе угнетения кроветворения. D. S. Hawkins и соавт. на примере мультициклoвой интенсивной ХТ с поддержкой ПСК показали возможность применения этого метода в лечении больных с рабдомиoсаркомой IV стадии, десмoпластической мелкoкруглоклеточной опухолью и злокачественной шваннoмой [33]. Двухлетняя ОВ и безрецидивная выживаемость детей с СС высокой степени риска составила 75,6 ± 10,6 и 66,1 ± 11,3 % соответственно, что не противоречит данным международных исследований, проведенных с участием аналогичной группы больных [14, 40, 44].

Заключение

Согласно полученным данным при лечении локализованной СС по протоколам COG и CWS-2009 общая выживаемость достигает 100 %. При этом при проведении радикального хирургического вмешательства ЛТ не требуется. Улучшение показателей 2-летней ОВ у пациентов с диссеминированной СС при использовании протокола CWS-2009 связано, на наш взгляд, с добавлением метрономной терапии. Для уменьшения гематологической токсичности и оптимизации проведения курсов ПХТ без увеличения интервала между ее курсами можно использовать гемопоэтическую поддержку на этапе консолидации. Для повышения выживаемости пациентов с диссеминированным процессом необходимо продолжить анализ эффективности таргетных препаратов, таких как таземетостат, регорафениб, анлотиниб и ипилимумаб. Клеточная иммунотерапия и инженерная Т-клеточная терапия с использованием модифицированных Т-клеточных рецепторов демонстрируют многообещающие клинические результаты при СМТ.

About the authors

Denis B. Khestanov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: hestanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8149-254X

Scientific Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, named after L.A. Durnov

Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

O. M. Romantsova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: hestanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2310-0106

Scientific Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, named after L.A. Durnov

Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

A. A. Malakhova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: hestanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4807-1516

Scientific Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, named after L.A. Durnov

Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

S. R. Varfolomeeva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia

Email: hestanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6131-1783

Scientific Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology, named after L.A. Durnov

Russian Federation, 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

References

Supplementary files